Federer là hạt giống số 1 giải này. Djokovic là hạt giống số 2 của giải nam.

Do số 3 thế giới Nadal vắng mặt vì chấn thương đầu gối nên Andy Murray tuy xếp thứ 4 ATP nhưng được hưởng lợi và trở thành hạt giống số 3 của giải. Đồng hương của Nadal là David Ferrer là hạt giống số 4. Tay vợt chủ nhà có thứ hạng hạt giống cao nhất là John Isner (hạt giống số 9). Những niềm hy vọng còn lại của quần vợt nam của Mỹ ở US Open năm nay là Andy Roddick  (20), Mardy Fish,  (23) và Sam Querrey (27).

Federer đã 5 lần liên tiếp vô địch US Open từ 2004 đến 2008. Anh cùng với hai tay vợt Mỹ là Jimmy Connors và Peter Sampras cùng giữ kỷ lục VĐ US Open nhiều lần nhất trong lịch sử kể từ kỷ nguyên mở rộng (1968) đến nay với 5 lần đăng quang. Nếu VĐ giải này năm nay, Federer sẽ trở thành tay vợt vĩ đại nhất trong lịch sử US Open ở kỷ nguyên mở rộng.  Dưới đây là kết quả phân hạng hạt giống nam ở US Open 2012.