Ngoài việc là cầu thủ xuất sắc nhất của Barca, luôn biết cách định đoạt trận đấu thì “El Clasico” còn mang đến cho tiền đạo người Argentina một động lực đặc biệt.
Messi đã ghi được tổng cộng 14 bàn thắng trong 20 trận đối đầu Real Madrid trong sự nghiệp. Và 7 trong số này là được ghi trên sân Santiago Bernabeu. Với thành tích đó, Messi đang là cầu thủ có số lần lập công nhiều nhất ngay tại thánh địa của Real vĩ đại.
Trước khi Messi đạt đến con số này thì cầu thủ có thành tích tốt nhất trong quá khứ là cựu danh thủ Luis Suarez với 5 bàn.
Messi đã có 12 lần giáp mặt Real tại La Liga, 3 tại cúp Nhà Vua, 3 tại Siêu cúp Tây Ban Nha và 2 lần ở Champions League. Có thể nói, mọi chuyện đã diễn ra tốt đẹp với Messi ngay từ lần đầu tiên anh biết mùi vị El Clasico là như thế nào.
Trận trình làng của Messi chính là chiến thắng 3-0 của Barca ngay tại Bernabeu vào ngày 19/11/2005, khi mà rất nhiều CĐV của Real đã đứng bật dậy vỗ tay khen ngợi màn trình diễn trên cả tuyệt vời của ngôi sao Ronaldinho trong màu áo đối thủ. Hôm đó, Messi là tác giả đường chuyền dẫn đến bàn mở tỉ số của Samuel Eto'o.
Với cá nhân Messi, trận đấu thành công nhất của anh tại Bernabeu là vào ngày 10/3/2007, trong trận đấu mà anh lập được cú hat-trick vào lưới của Iker Casillas, giúp Barca ra về với kết quả hòa 3-3.