Kể từ khi được biết đến trên cương vị là HLV đến nay, Mourinho đã có tới 15 lần đối đầu với Man United của HLV Alex Ferguson. Có vẻ như cứ dẫn dắt đội bóng nào, Mourinho cũng phải đối đầu với Sir Alex lấy ít nhất là 2 lần, từ Porto đến Chelsea, Inter giờ là Real Madrid và đó có thể xem là cái duyên kỳ ngộ giữa hai con người đặc biệt này. Dưới đây sẽ là những cuộc đụng độ đáng chú ý nhất giữa 2 HLV này.
2004: Porto 2-1 Man United
Tiền vệ Quinton Fortune của Man United ghi bàn mở tỷ số ngay ở phút 14, thế nhưng sau khi tiền vệ Roy Keane của đội chủ nhà bị thẻ đỏ rời sân, thế trận đã thay đổi, Porto đã dồn lên chiếm thế trận. Tiền đạo Benni McCarthy trong một ngày thi đấu tuyệt vời đã ghi tới 2 bàn thắng giúp Porto giành chiến thắng với tỷ số 2-1. Ở trận lượt về, một lần nữa Man United ghi bàn trước do công của Scholes nhưng Costinha đã gỡ hòa ở phút cuối và thế là đủ để Porto đi tiếp.
2005: Man United 1-0 Chelsea
Đây là trận thua đầu tiên của Mourinho trước Man United khi về dẫn dắt Chelsea. Một trận đấu mà Chelsea chơi vượt trội nhưng lại thua bởi cú đánh đầu quá hiểm hóc của tiền vệ Darren Fletcher bên phía đội chủ sân Old Trafford trong một trận đấu căng thẳng và hấp dẫn. Tuy nhiên, Chelsea vẫn giành chức vô địch chung cuộc ở mùa giải đó sau 50 năm. Công lớn dĩ nhiên là của Mourinho.
2007: Chelsea 1-0 Man United
Thêm một mùa giải mà Man United giành chức vô địch, tuy nhiên Chelsea chẳng vì thế mà buồn bởi họ là một trong số rất ít những đội từng đánh bại đội bóng áo đỏ này. Nhưng ở FA Cup, Chelsea đã có cuộc trả thù hoàn hảo khi giành chiến thắng với tỷ số 1-0 trong trận chung kết trên sân Wembley. Hòa 0-0 sau 90 phút nhưng bước sang hiệp phụ, Dider Drogba đã ghi bàn thắng quyết định giúp Chelsea thắng 1-0 và giành chức vô địch.
2009: Man United 2-0 Inter Milan
Hòa 0-0 ở trận lượt đi, Inter của Mourinho tới Old Traford với quyết tâm chiến thắng để giành quyền vào vòng tứ kết. Tuy nhiên, họ đã không thực hiện được mong muốn này khi để thua với tỷ số 0-2. Nemanja Vidic và Cristiano Ronaldo là những người đã ghi bàn cho đội chủ sân Old Trafford ở trận lượt về này.
2013: Real Madrid 1-1 Man United
Một trận đấu đầy căng thẳng và kịch tính. Được đánh giá cao hơn và lại được chơi trên sân nhà, thế nhưng Real lại bất ngờ để Man United vượt lên dẫn trước với cú đánh đầu cận thành quá hiểm của tiền đạo trẻ Welbeck. Phải nhờ pha đánh đầu của Ronaldo, Real Madrid mới có được một kết quả hòa trước khi hành quân tới Old Trafford. Cũng phải nói rằng, Real Madrid quá đen khi Man United có một De Gea tuyệt vời trong khung thành. Thủ môn này đã vô hiệu hóa đa số pha dứt điểm của Real và góp công giúp Quỷ đỏ có được ưu thế khi trở lại sân nhà.